2018年全球生物藥市場達到2483億美元，復(fù)合增長率約為7.9%。在全球生物制品市場中，單抗藥物市場達到1232億美元，占比達到48%，復(fù)合增長率為14.9%，成為生物制品中占比最高的子領(lǐng)域。疫苗市場為305億美元，復(fù)合增長率為8.2%。全球已有近100個抗體藥物上市，主要治療腫瘤、自身免疫病等免疫相關(guān)疾病。我國抗體藥市場約為160億元左右，并以20%左右增速保持快速增長，我國單抗藥物市場份額僅占1%。遠低于歐美。
上游基礎(chǔ)研發(fā)是行業(yè)發(fā)展驅(qū)動力。通過廣泛深入的研究疾病發(fā)生的信號通路，發(fā)掘與疾病發(fā)生相關(guān)的基因位點與蛋白因子及其調(diào)控機理，為生物藥物的開發(fā)尋找新靶點、新方向。中游藥物研發(fā)和中試是產(chǎn)業(yè)核心環(huán)節(jié)。生物藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床前研究與生產(chǎn)工藝摸索是大多數(shù)生物技術(shù)制藥企業(yè)的核心技術(shù)，相關(guān)技術(shù)平臺的建設(shè)對生物藥物的研發(fā)起著重要作用，是獲得相關(guān)技術(shù)和獨特優(yōu)勢的關(guān)鍵。下游生產(chǎn)是實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵。隨著抗體藥市場規(guī)?？焖偻卣?，大量抗體項目從研發(fā)階段轉(zhuǎn)入生產(chǎn)階段，產(chǎn)業(yè)化體量迅速增長，多家生物制藥企業(yè)和CMO已安裝大容量生物反應(yīng)器，生產(chǎn)技術(shù)人員需求巨增。
我國單抗藥物市場份額僅占1%。遠低于歐美，發(fā)展空間巨大。我國抗體藥物在自身免疫病、眼部疾病和心血管領(lǐng)域的應(yīng)用遠遠低于歐美水平，隨著醫(yī)療和消費水平的快速發(fā)展，國內(nèi)抗體藥物市場有巨大的增長空間。免疫治療快速發(fā)展，PD-1抗體引領(lǐng)免疫檢查點療法熱潮。免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域取得巨大成功，推動了免疫療法與化學(xué)藥、溶瘤病毒和CAR-T細胞治療等療法的聯(lián)用研究，全球涉及PD-1/PD-L1抗體藥物的臨床試驗已超過3000個。繼CTLA-4和PD-1/PD-L1之后，TIM-3、LAG-3、TIGIT、OX40、GITR和VISTA等免疫檢查點被相繼發(fā)掘，并開展大量臨床研究。疫情加速抗病毒藥物和疫苗研發(fā)。疫情爆發(fā)以來，生物制藥企業(yè)迅速投入抗病毒藥物和疫苗的研發(fā)，至5月底，全球已有318款治療藥物與115款疫苗在研。托珠單抗等抗體藥物已進入III期臨床試驗，重組疫苗和mRNA疫苗等進入臨床II期。靶點集中，新靶點開發(fā)風(fēng)險較大。全球獲批的抗體藥靶點不到30個，約80%的在研藥物都集中在幾個常見靶點，同質(zhì)化嚴重。新靶點未經(jīng)驗證，具有相當(dāng)高的風(fēng)險。
全人源抗體、雙特異抗體、抗體藥物耦聯(lián)、納米抗體和mRNA疫苗等新技術(shù)快速發(fā)展，大量新技術(shù)藥物進入臨床試驗階段。全人源抗體的氨基酸序列全部來源于人體天然抗體序列，可有效降低免疫原性，可通過噬菌體展示、酵母展示、轉(zhuǎn)基因小鼠或單個B細胞等方式制備。目前銷售量最高的抗體藥修美樂（阿達木單抗）是全人源抗體。全人源抗體仍然不能完全避免免疫原性，具體候選分子的免疫原性仍需要分析評價。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）將小分子藥物與抗體偶聯(lián)，既有抗體對靶點的特異性識別，也能夠通過小分子藥物高效清除癌細胞，有效降低系統(tǒng)性化療帶來的副作用。小分子藥物通過化學(xué)鍵構(gòu)成的接頭連接在抗體上，接頭按其穩(wěn)定性分為不穩(wěn)定接頭和可切斷接頭，配合不同的靶點-抗體組合，可以實現(xiàn)不同的治療策略，如通過不穩(wěn)定接頭和低毒性小分子配合，利用旁觀者效應(yīng)殺傷腫瘤。全球有7個ADC藥物上市，國內(nèi)百奧泰、榮昌生物、四川科倫、蘇州東曜和江蘇恒瑞等企業(yè)有ADC產(chǎn)品開展臨床試驗。雙特異抗體是含有兩個特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，可以同時結(jié)合兩個不同的特異性表位。通過同時識別兩個標(biāo)靶，雙特異性抗體可以作為一個媒介雙重定向免疫效應(yīng)細胞，將效應(yīng)細胞直接靶向腫瘤細胞，增強對腫瘤的殺傷力，通過協(xié)同效應(yīng)起到“1+1＞2”的治療功效。全球目前有2個雙特異抗體藥物上市，安進、羅氏、艾伯維和強生等制藥巨頭布局雙特異抗體研發(fā)。國內(nèi)友芝友生物、中山康方和岸邁生物等企業(yè)有雙特異抗體進入監(jiān)試研究階段。納米抗體是抗體片段的一種，是駱駝和鯊魚體內(nèi)的天然抗體，其相對分子質(zhì)量較小，具有較強的組織穿透力、親和力高、免疫原性較小、易于生產(chǎn)等優(yōu)勢。Ablynx是全球納米抗體藥物的領(lǐng)軍者，已有8個納米抗體進入臨床研究階段。國內(nèi)有蘇州康寧杰瑞、博生吉和深圳普瑞金等公司開發(fā)納米抗體藥物。mRNA可以快速地在細胞內(nèi)翻譯，表達所需蛋白，適用于制作抗感染疫苗和腫瘤疫苗。然而，mRNA非常不穩(wěn)定，需要先進的序列修飾和制劑技術(shù)保護mRNA。全球研發(fā)mRNA藥物的知名公司有BioNTech、Moderna和CureVac等，都通過納米脂質(zhì)體技術(shù)保護mRNA。新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，Moderna、斯微生物和中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院等企業(yè)及機構(gòu)緊急攻關(guān)，多個針對新冠病毒的mRNA疫苗已進入臨床研究階段。
(作者：楊周寧)
化學(xué)制劑行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢分析化學(xué)藥產(chǎn)業(yè)是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，估計2019年，中國化學(xué)藥市場規(guī)模將突破8000億元。總體來說，國內(nèi)化藥原料藥、中間體產(chǎn)業(yè)相對成熟，在全球產(chǎn)業(yè)鏈上地位較高；化學(xué)制劑與領(lǐng)先國家存在差距，仿制藥大而不強，創(chuàng)新藥剛起步。
中國一直在由傳統(tǒng)化學(xué)原料藥、仿制藥向創(chuàng)新藥研發(fā)的道路上前進，近年來，一致性評價、帶量采購、MAH制度等政策的出臺極大地改善了中國化學(xué)藥的發(fā)展環(huán)境，一方面加劇了市場競爭，另一方面，也規(guī)范了市場，提高了藥品的質(zhì)量，使得優(yōu)質(zhì)企業(yè)擁有更好的發(fā)展機遇。未來，國內(nèi)化學(xué)藥制劑產(chǎn)業(yè)將繼續(xù)在政策以及市場的導(dǎo)向下加大創(chuàng)新投入，加速升級轉(zhuǎn)型。1.化學(xué)新藥政策環(huán)境得以根本改善，鼓勵政策貫穿臨床研發(fā)、審評審批、生產(chǎn)制造、醫(yī)保支付等藥品全生命周期。2015年國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），由此此拉開了我國新藥鼓勵政策的序幕。2019年12月1日新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》正式施行，將我國新時期新藥鼓勵政策實踐成果以法律的形式得以確定。我國新藥政策改革以審評審批制度為突破口，逐漸覆蓋至臨床試驗管理、知識產(chǎn)權(quán)保護、藥品上市許可持有人制度（MAH）試點、創(chuàng)新藥入醫(yī)保藥品目錄等多個產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)，由此，我國新藥創(chuàng)制的政策環(huán)境得以根本改善。圖1 “十三五”期間我國鼓勵新藥創(chuàng)制政策“里程碑”2. 鼓勵仿制藥目錄政策出臺，一致性評價、帶量采購改變國內(nèi)仿制藥市場格局。2019年10月9日，國家衛(wèi)健委印發(fā)《關(guān)于印發(fā)第一批鼓勵仿制藥品目錄的通知》，目錄包括了抗癌藥、罕見病用藥及免疫系統(tǒng)治療藥物等33種藥品，主要為國內(nèi)專利到期和專利即將到期尚沒有提出注冊申請、臨床供應(yīng)短缺、市場競爭競爭不充分的藥品，如遺傳病藥尼替西農(nóng)、HIV藥物阿巴卡韋、抗腫瘤藥物甲氨嘌呤等。該政策出臺后，各大知名藥企紛紛響應(yīng)，積極布局高端仿制藥及首仿管線，放棄低端仿制藥研發(fā)生產(chǎn)，加速了企業(yè)的升級轉(zhuǎn)型。此外，在學(xué)習(xí)先進國家醫(yī)藥市場改革經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，國家陸續(xù)推出一致性評價、帶量采購等重磅改革政策，為全面提高化學(xué)仿制藥質(zhì)量，節(jié)約醫(yī)保開支，保障用藥安全作出了突出貢獻。當(dāng)下，國內(nèi)正處于高仿、首仿政策利好時期，在政策鼓勵下，高質(zhì)量的優(yōu)質(zhì)仿制藥快速獲批上市，而低端仿制藥則面臨質(zhì)量嚴控、“以價換量，以量換價”的現(xiàn)狀。仿制藥行業(yè)政策有利于促進行業(yè)有序發(fā)展，未來仿制藥企業(yè)競爭將會日益加劇，行業(yè)集中度上升，市場格局將繼續(xù)發(fā)生重大變化。3.多款重磅化學(xué)制劑新藥獲批上市，化學(xué)新藥藥品治療領(lǐng)域集中在抗腫瘤、HIV、丙肝、2型糖尿病以及罕見性疾病等領(lǐng)域。在抗腫瘤藥物方面，涌現(xiàn)出針對晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌及軟組織肉瘤的多靶點酪氨酸激酶抑制劑藥物鹽酸安羅替尼、治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的口服的表皮生長因子受體（EGFR）和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑藥物馬來酸吡咯替尼以及針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新型高選擇性血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）抑制劑藥物呋喹替尼。安羅替尼是我國第一個軟組織肉瘤靶向藥，獲得美國FDA授予軟組織肉瘤孤兒藥的資格。安羅替尼2018年獲批上市以后，接近半年銷售額就達到12.8億元，2019年全年銷售額估計高達30億元。在病毒性肝炎、艾滋病、流感等重大病毒性感染疾病相關(guān)治療藥物方面，艾博韋泰是國內(nèi)首個、全球第二個抗艾滋病長效藥物，對主要流行的HIV-1病毒及耐藥病毒均有效，具有安全性高、副作用小等優(yōu)勢。達諾瑞韋鈉是中國首個本土研制口服治療慢性丙型肝炎的1類新藥，是具有新作用機制的特異性靶向的抗丙型肝炎病毒的藥物。此外，1類新藥可利霉素是針對耐藥的革蘭氏陽性菌、肺炎支原體、衣原體等引起的上呼吸道感染藥物，具有口服吸收度高、劑量小、不良反應(yīng)發(fā)生率和誘導(dǎo)耐藥率低的特點。針對慢性腎性貧血藥物羅沙司他，是歷史上首個全球同步開發(fā)、中國首發(fā)的1類新藥，該藥是全球首個小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑類治療腎性貧血的藥物。針對銀屑病藥物本維莫德，是全球第一個有治療作用的芳香烴受體調(diào)節(jié)劑類、非激素小分子化學(xué)藥物，可多通路抑制銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)，療效確切，復(fù)發(fā)率低。表1 2016—2020年5月20日CDE批準上市的重磅化學(xué)新藥3.心腦血管、腫瘤、呼吸、糖尿病等慢性疾病將繼續(xù)成為化學(xué)藥重點研發(fā)適應(yīng)癥方向。隨著工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、人口老齡化進展和生態(tài)環(huán)境、生活方式變化，慢性非傳染病疾病已經(jīng)成為我國居民主要死亡原因和疾病負擔(dān)，目前我國心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病等慢性非傳染性疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%，導(dǎo)致的疾病負擔(dān)占總疾病負擔(dān)的70%以上，是普遍影響我國居民健康的主要疾病，成為制約健康預(yù)期壽命提高的重要因素。同時，肝炎、結(jié)核病、艾滋病等重大傳染病防控形勢依然嚴峻，地方病、寄生蟲病等仍然嚴重威脅流行地區(qū)居民的健康。“聯(lián)合國2030年可持續(xù)發(fā)展議程”將降低這四類重大慢性病導(dǎo)致的過早死亡率作為重要的發(fā)展目標(biāo)?！敖】抵袊?030”規(guī)劃綱要也將這個目標(biāo)納入健康中國建設(shè)的主要指標(biāo)。因此，從臨床需求來看，未來我國的化學(xué)創(chuàng)新藥、高端仿制藥研發(fā)將主要集中在惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病等慢性病領(lǐng)域；在新冠病毒全球蔓延的背景下，抗感染、抗病毒藥物仍將保持一定的研發(fā)比例。4.化學(xué)藥新藥創(chuàng)新主體成頭部大型企業(yè)、中小型初創(chuàng)企業(yè)以及科研院所“三足鼎立”之勢，研發(fā)服務(wù)體系不斷完善。大型創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)早期通過與科研院所、大學(xué)合作開發(fā)新藥，企業(yè)重視研發(fā)團隊建設(shè)，新藥研發(fā)投入大，現(xiàn)階段企業(yè)的創(chuàng)新藥管線已初具規(guī)模的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、正大天晴、石藥集團、貝達藥業(yè)、東陽光藥業(yè)等。微創(chuàng)型企業(yè)通過金融市場獲得資金支持，專注于某一治療領(lǐng)域，以抗腫瘤藥物為主，研發(fā)團隊成員具有海外科研背景或者跨國制藥企業(yè)背景，研發(fā)產(chǎn)品面向全球，以自主研發(fā)、引進開發(fā) (如license-in)、合作外包等多種方式開發(fā)新藥，代表企業(yè)有蘇州澤璟生物、南京圣和藥業(yè)、廣東眾生藥業(yè)、基石藥業(yè)、和記黃埔、綠谷制藥、百濟神州、卡南吉、再鼎醫(yī)藥等。科研院所以中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國藥科大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)、四川大學(xué)為代表，研發(fā)實力較強，通常與企業(yè)合作進行創(chuàng)新藥開發(fā)。5.化學(xué)制劑資本市場熱度不減，融資主要集中在創(chuàng)新化藥研發(fā)企業(yè)，仿制藥企業(yè)融資事件小。2019年，國內(nèi)化學(xué)藥領(lǐng)域共發(fā)生融資事件49起，涉及44家企業(yè)，24起項目已披露融資金額，融資總金額為74.80億元。江蘇、上海、廣州融資項目數(shù)量位居前三，累計占46.9%；上海、北京、江蘇融資金額位居前三，累計占67.3%。圖3 我國部分重點省市已披露化學(xué)藥領(lǐng)域融資情況
數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造
49融資事件中，有披露的億元及以上融資事件19起，10億元及以上融資事件2起，分別是艾力斯醫(yī)藥11.8億元A輪融資和諾誠健華1.6億美元戰(zhàn)略融資。艾力斯醫(yī)藥聚焦抗腫瘤、抗高血壓、抗糖尿病等重大疾病，目前公司已擁有1.1類抗高血壓藥物阿利沙坦酯，研發(fā)管線聚焦抗腫瘤藥物。諾誠健華的聯(lián)合創(chuàng)始人之一是我國生命科學(xué)領(lǐng)域頂尖科學(xué)家施一公，公司致力于研發(fā)抗腫瘤及自身免疫性疾病的分子靶向藥物，已研發(fā)出九種候選化合物，目前公司已經(jīng)于港股上市。從獲得融資的創(chuàng)新藥企研發(fā)管線中可以看出，小分子抗腫瘤化學(xué)創(chuàng)新藥仍是目前資本關(guān)注的焦點，心血管、糖尿病等慢病領(lǐng)域也成為市場青睞的熱點。而仿制藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)不是資本追逐的技術(shù)風(fēng)口，只有較少的優(yōu)質(zhì)中小型仿制藥企業(yè)依靠其科研創(chuàng)新能力獲得融資，如生產(chǎn)高端仿制藥和擁有技術(shù)瓶頸的難仿藥的南京方生和、長風(fēng)藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥等。
附表 我國部分化學(xué)制劑領(lǐng)域企業(yè)
